可殺癌細胞護大腦神經 大馬蛇毒蛋白 研究新發現

（presynaptic membrane）並與之結合，

以致後者無法產生神經遞質（neuro transmitter），

從而阻擋了神經傳導，抑制了該神經發揮正常功能。”

“其中，位於人體橫膈膜上的膈神經（phrenic nerve）是人體最暴露的神經元，蛇毒一旦入侵人體就會首先標靶它，讓它癱瘓，以致中毒者無法有效使用橫膈膜的擴張和收縮來進行氣體交換，最終死於窒息。”

一般上，我們都認為蛇毒中的任何物質都是有害的，但在漫長的醫學研究過程中，我們發現其中有些蛋白質是有其好處的。

他提到，蛇毒應用在醫學上已經不算是新鮮事。比方說，巴西矛頭蝮蛇（Bothrops jararaca）的蛇毒中，就曾被分離出一些可以使血管放鬆的蛋白質，稱舒緩激肽增強肽（bradykinin potentiating peptide），而它也成功被研製成兩種臨床使用的降血壓藥物，名為captopril和enalpri，兩者皆屬血管收縮素轉化酶抑製劑（ACEI）。

用儀器分離出來

“在我國，外科醫生早在七八十年代就開始使用具有抗凝血作用的蛇毒蛋白（名為arvin）來進行手術。外科醫生會在術前替病人注射arvin，以防止切開病人皮膚時，手術傷口的血液凝結而引發各种血栓並發症。Arvin實際上取自馬來亞蝮蛇（Malayan pit viper），當時是由國家醫學研究中心（IMR）所研製。”

作為一名神經生物學家，伊克山教授的興趣是用蛇毒作為一種工具來研究大腦中的神經功能。基本上，他會尋找蛇毒中對細胞胞吐（exocytosis）有影響的特異蛋白。

胞吐指的是神經細胞中的突觸小泡（vesicle）釋出神經傳遞物質到突觸間隙中，從而使神經訊息傳遞至下一個神經細胞的過程。

“當我還在英國倫敦帝國學院研修博士時，他們就已經在用各種蛇毒中的許多成分來研究人類的神經功能。基本上我們會將蛇毒中的各種不同成分通過精密的醫學儀器給分離出來，再逐一看哪種蛇毒成分會標靶哪個神經元的突觸前膜並與之結合。”

最多研究的蛇種

“當時我在英國研究的是台灣環蛇（Taiwanese krait），拿到博士學位後，我回到馬來西亞便着手研究本地的蛇種。要知道，馬來西亞是世界上生物多樣性最豐富的7個國家之一，在這裡，我們有各種各樣的蛇，比如毒蛇中毒性最高的馬來亞環蛇（Malayan krait）和金環蛇（banded krait）。”

他提及，實際上，本地各種毒蛇中都還沒被充分理解，其中包括眼鏡蛇、環蛇。蝮蛇（viper）算是擁有最多研究的蛇種，因為在七八十年代時它常出沒在橡膠園，其外觀像樹的枯葉，割膠工人常會不小心踩到它們而被咬。

從發現到研究 結果令人興奮

伊克山教授也正積極尋找何種蛇毒蛋白可以通過細胞毒性（cytotoxicity）的原理，來直接殺死癌細胞，最理想的是找到只殺死癌細胞而不殺死其他正常細胞的蛇毒蛋白，就能避免如今癌症化療所產生的許多副作用，如降低免疫力。

“基本上，我們會用我們學院中有的各種癌細胞株（cancer cell lines）來做試驗。目前已有兩項新發現。首先，我們發現馬來西亞紅口蝮（學名：Calloselasma rhodostoma）以及紅樹林竹葉青（學名：Cryptelytrops purpureomaculatus）的蛇毒蛋白，可成功殺死70%至80%的大腸癌細胞，但它同樣會殺死其他正常細胞。”

處於研究室試驗階段

“此外，我們也發現馬來亞環蛇（Bungarus candidus）和金環蛇（Bungarus fasciatus）的蛇毒蛋白，對神經母細胞瘤（neuroblastoma）和膠質母細胞瘤（glioblastoma）的癌細胞具有抗癌活性。”

“但這些研究都處於研究室試驗的階段，而且這些試驗所使用的是整份蛇毒（即其中的所有成分和蛋白）來進行的，我們還無法清楚指出是蛇毒中的哪個蛋白具有潛在的抗癌活性，所以我們接下來的研究工作就是精密的、一一分離和純化這些蛇毒中的各個成分。”

慶幸的是，在他執教的大學醫學與健康科學學院的研究室中，有一台名為LC-MS（Liquid Chromatography–Mass Spectrometry）的精密儀器，它可以協助我們分離蛇毒中的成分，並告訴我們其中有何種蛇毒蛋白（venom protein，venomic）。

眼鏡蛇含護神經蛋白

“如今在我們這個學院中，我們使用蛇毒蛋白進行多種試驗，其中包括研究何種蛇毒蛋白可以殺死癌細胞、何種蛇毒蛋白可以保護大腦的神經元。”

他說，目前發現在蘇門答臘眼鏡蛇（Naja sumatrana）的蛇毒中，有一個蛋白具有很強的神經保護作用，可以保護神經元免於退化，雖然目前這還在研究階段，但如今發現到的結果已令人十分興奮。因為每當我們談論失智症、阿茲海默症、帕金森氏症、癲癇時，都是神經元的異常功能、退化及死亡所造成的。

勿擅自養或製蛇藥

問1. 我國是否已有被批准在臨床上使用蛇毒蛋白製成的抗癌藥物？

答1. 據知還沒有。在國外雖有大量不同的相關研究，但大多處於研究階段，常被用來研究的有美國蛇種和巴西蛇種。

我們必須清楚，癌症的問題在於，癌細胞有着多重的突變因素，而每種癌細胞的行為特徵也都各不相同。況且，目前尚無人能確定各種癌細胞失控增殖（proliferating）的誘發機制。就像我們的試驗發現以上所提的蛇毒蛋白只能殺死70%至80%的大腸癌細胞，哪怕殺剩那1%，癌細胞也會再次生長及突變。

問2. 你們是到哪裡採集蛇毒的？

答2.玻璃市的峇都巴轄河有一座蛇園，過往是IMR用來研製抗蛇毒血清（antivenom）的地方，但後來因品質監控的成本太高，加上我國因毒蛇咬傷而致的死亡率已大幅度降低（2018年只有2宗），IMR就不在該蛇園製造抗蛇毒血清，反改為向曼谷、印度、印尼或台灣採購抗蛇毒血清。

如今，該蛇園成了旅遊勝地，更成了我們採集蛇毒之地。

問V3. 如何儲藏蛇毒？

答3. 我們會先將液體狀的蛇毒給冷凍，再放入一個特別儀器將其轉化常粉末狀，只有在粉末狀態下蛇毒才能長時間保存其成分活性。

問4. 蛇毒中的蛋白雖然有其醫學用途，但一般民眾也不該自己在家飼養蛇，或以蛇產生的毒液入藥吧？

答4. 是的，那是十分危險，民眾千萬不能這麼做。

我們所進行的蛇毒研究是在十分安全謹慎的程序和措施下所進行的，若有不慎也會有中毒風險，比方說只要不小心讓粉末狀的蛇毒觸碰到任何部位的皮膚，也同樣會中毒。

此外，民眾也不該自己在家飼養蛇，因為民眾對蛇的認識是極少的，根本無法區分何種為毒蛇何種不是毒蛇。就像沙巴曾有一家人不知河豚具有大量的河豚毒素（tetrodotoxin）而誤食，導致全家身亡。

文 \ 曾詠邰