【中西醫觀點】PD1和CTLA4兩藥齊下免疫療法治黑色素瘤

文 ◆ 蘇子謙（臨床腫瘤科醫生/中醫師） 黑色素瘤是皮膚癌的一種，但這種癌症較為罕見，特別是在香港，屬於不常見的癌症。 在西方社會特別是澳洲昆士蘭這地方，黑色素瘤發病率非常高。主要是因為西方特別是白人受太陽的紫外光傷害，長期曝曬於太陽會破壞皮膚細胞的基因從而產生黑色素瘤。 （香港訊）在亞洲人身上這一種癌症並不常見，很多時候病發反而是發病於腳趾指甲底下，又或者腳板底，太陽照射不到地方。這方面甚為奇怪，這些地方沒理由接觸到很多紫外光，但卻發現這些地方的發病，與一些基因特別可能有關。 手術後進行一年免疫治療 黑色素瘤顧名思義大部分的疾病，都真的會呈現黑色一片。因為這種癌症沉澱了一些黑色色素，所以，大部分病人發病只是皮膚黑了一塊，不痛不癢沒有什麼感覺，以為只是不經意碰撞瘀了，又或者以為只是一些良性的黑點，很多時候經過一段時間，才可以診斷出來。 早期的治療一定以手術為主，有時候甚至要做局部的淋巴切除。假若手術後發現淋巴受到波及擴散，應該在手術後進行一年的免疫治療以減低復發。 之前提起很多次免疫療法的作用是刺激身體的淋巴細胞，讓淋巴細胞辨識得到癌細胞從而進行免疫攻擊。免疫療法可以說是治療黑色素瘤的骨幹，因為化療對黑色素瘤作用甚輕療效並不好，有少部分的黑色素瘤可能帶有基因特別例如BRAF基因突變可以進行單標靶或雙標靶藥物治療。但始終免疫療法才是治療這個疾病的骨幹，而且即使是擴散了的病人也有機會治療好。 至於擴散了的病人，利用免疫治療時，也要利用一種或兩種免疫藥物一起，利用兩種免疫治療藥物同時間治療，亦即是同時間利用PD1和CTLA4的藥物治療，兩者都是注射的藥物，同樣是刺激淋巴細胞，但作用點卻有些不同。 持續有效不需要長期注射 淋巴細胞與受到激發其實有兩方面的工作，第一方面在淋巴結，在淋巴結當中淋巴細胞會遇見重新的其他地方遊走回來的巨噬細胞。這些巨噬細胞接觸了癌細胞的擴完之後，由於走到淋巴結餘上淋巴細胞，便會對淋巴細胞進行教育，簡單講這些巨噬細胞會刺激淋巴細胞，令淋巴細胞知道要攻擊癌症。 簡單來說，巨噬包這種情況就像一個先頭部隊，回到大本營告訴淋巴細胞，究竟外面哪一個是敵人，要追哪個人來打。巨噬細胞和淋巴細胞兩者溝通而刺激的作用就是靠CTLA4這方面的藥物得以刺激。 受到刺激的淋巴細胞，便會遊走全身去尋找癌細胞。見到癌細胞之後，淋巴細胞便會貼在癌細胞那裏，很多時候癌細胞表面有PDL1這種表面物質，這是一種欺騙訊號。用來告訴淋巴細胞，黑色素瘤是自己身體的正常細胞，請不要攻擊。 PD1的免疫療法藥物就是要阻止這些欺騙訊號，令淋巴細胞得到激活而進行免疫攻擊黑色素瘤。 所以，使用雙免疫療法就是在這兩個地方同時間發揮作用達到協同效應。須留意的是，即使是雙免疫療法，一般兩種藥一起用，都只是打4針，打完4個療程以後通常只會進行PD1的免疫療法。 不需要長期兩隻藥一齊打的原因主要是因為一旦免疫受到激發，就能持續有效，很多時候並不需要長期注射藥物。另一方面因為兩種藥一齊用的免疫副作用較重，所以長期打的話安全性是一個問題。 但近幾年的研究發現，CTLA4免疫療法的藥物份量使用低劑量，只是原有的三分一劑量，也能夠達到差不多的免疫治療效果，而且毒性大為減輕，所以不少人也是使用低劑量的CTLa4藥物。 淋巴細胞不活躍影響效用 當然兩種藥物一齊用的價格也是非常昂貴，特別是使用原有劑量的話，不是每一個病人也能夠負擔。但無論如何雖然免疫療法有一定的效果，但也有病人注射了免疫療法以後，可以說一點效果也沒有，又或者產生抗藥性。究竟為什麼會這樣呢？為何身體的淋巴細胞沒辦法發揮免疫作用的呢？ 原因有多種，其中一種是因為淋巴細胞活躍度不足。原來我們大小腸裏面的細菌分佈microbiota，可以影響免疫療法的效用。大小腸裏面其實有很多淋巴細胞組織，甚至可以講大小腸本身就是一個最大的免疫器官。透過使用益菌來調節大小腸裏面的細菌分佈，可以改善身體的免疫力，令到免疫療法的效用發揮出來。 腸裡益菌是關鍵 糞便移植發揮效用 這一個理念有沒有實證呢？幾年前已經有人作實驗，發現有兩班老鼠都同時間還有黑色素瘤，其中一組對免疫療法有效，另外一組則無效。 假如繼續相同的免疫治療，把有效那一組老鼠的大便，餵食無效那一組的老鼠，無效那一組的老鼠竟然有部分會變成有效！ 由此可見，改變大小腸裏面細菌組成，對免疫治療是否發揮作用有着重要的影響。 近這一年在《Nature》當中亦有報道，利用相同的方法在人體身上也得出非常相似的結果！無效一組的病人，再把有效病人的糞便樣本移植以後。有兩成的病人竟然重新發揮免疫療法效用！成果令人鼓舞。 中西醫相輔相成 但糞便移植不是一個非常方便和每個人都能接受的方法， 更重要的是了解那一隻益菌是對免疫力發揮有着好處。從而進行一些益菌藥物治療。 另一方面淋巴細胞有些時候即使受到激發， 有些時候卻因為一些血管的局部阻塞沒辦法進入和接近癌細胞。當淋巴細胞沒辦法貼近癌細胞，即使多活躍的淋巴細胞也發揮不了用處。所以，在西藥治療當中有些時候會配合一些抗血管增生的標靶藥，和免疫療法共同使用。 發現兩者有相輔相成的作用，這個方法在治療其他的癌症例如是腎癌已經是一種基本療法。在黑色素瘤身上研究還在進行中。 其實，從這方面想這個和中醫的理念也非常類近，中醫所謂輔助正氣，就是讓身體自己的正氣去戰勝癌細胞。 有一些益氣健脾的中藥正正在實驗室當中就能夠激發淋巴細胞的活躍度。 多數患者氣滯血瘀 另一方面較多人知道靈芝和雲芝在這方面也有一點點實驗室當中的作用。除此以外，中醫認為，黑色素瘤很多患者都有所謂氣滯血瘀的情況，亦即是血氣行得不暢順有阻塞令到身體的正氣不能夠到達癌細胞所擴散的地方。 所以，在補氣的時候也要給一些活血化瘀的藥物，再配合舒筋活絡的中藥令到正氣能夠到達病患之處。 在治療黑色素瘤的方面，中西醫的確有一點點共通之處。

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