復發難治病例改善患者預後淋巴癌遇4新剋星

（吉隆坡訊）淋巴瘤（lymphoma）是源於淋巴細胞（一種白血球）惡性轉化的一種癌症。 根據世界衛生組織最新的血液腫瘤分類，淋巴癌大致可分為兩大類：霍奇金淋巴癌（Hodgkin's lymphoma）和非霍奇金淋巴癌（Non-Hodgkin's Lymphoma，NHL）。 結合療法治癒60%患者 非霍奇金淋巴癌是世界上第10種最常見的癌症類型，占2012年癌症確診病例的2.7%（約39萬名患者），同時也是先進國家第7種最常見的癌症類型。國際癌症研究機構（IARC）的數據顯示，NHL在2012年是大馬第9常見的癌症。 馬大醫藥中心臨床血液內科顧問陳銘醫生（Dr Edmund Chin Fui Min）表示，瀰漫B大細胞淋巴癌（Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL）是一種具有侵略性的非霍奇金淋巴癌，約占大馬所有確診NHL病例之40%至50%。 “患者常見的症狀為淋巴結腫大、無故消瘦、發熱和夜間盜汗等症狀。這種疾病偶爾會影響淋巴結以外的其他器官，稱為淋巴結外疾病。該病的進展十分迅速並具有侵略性，需要立即治療。” 他指出，針對早期確診的DLBCL，目前的初步治療採用免疫療法（單克隆抗體）結合化療的方式。化療應用於治療DLBCL已超過40年，而免疫治療則是在2006年才獲得美國食品及藥物管理局（FDA）的批准。相比起單獨應用化療，免疫療法結合化療的方式有效地提高了療效，估計能治癒約50%至60%的患者。 不幸的是，大約30至40%的患者的病情，對治療產生初步反應後復發，或是無法在治療中達到緩解狀態，意即難治性疾病（refractory disease）。 這類復發或難治性DLBCL的患者的預後一般較差，若不進行治療，中位生存期（半數生存期）估計只有約3至4個月；至於對目前救援性（salvage）治療方案無反應的患者，中位生存期只有5至7個月。 新策略可改變治療需求 他說，對復發或難治性患者而言，目前的標準治療是在採用與初步治療不同的救援性化療後，進行自體造血幹細胞移植（ASCT）。 然而，長者和患有其他疾病的患者可能不適合這種治療模式。在可接受此治療方案的患者中，大約50%對救援性化療產生反應，而產生反應的患者之中，只有半數能夠進行自體造血幹細胞移植。 他指出，對救援性化療產生反應並接受移植的患者中，僅約30%至40%的病情穩定，維持3年無惡化。事實上，根據美國126家血液學或腫瘤學機構對2010至2016年的真實世界數據分析，在接受救援性化療並打算接受自體造血幹細胞移植的患者中，只有13%實際上進行了移植。 “很顯然的，目前的治療方案尚未能滿足體弱和年長患者，甚至是年輕或健壯的復發或難治性DLBCL患者的需求。” 值得慶幸的是，醫療界在瞭解DLBCL生物學方面，已取得了重大進展，因此，相信在不久的將來會有大量的新型療法可提供復發或難治性疾病患者。這些新的治療策略有望改變治療此病患者的模式，以滿足先前所提的需求。 特異性殺死淋巴癌細胞 他指出，在這些新的治療模式中，有一些已獲批准使用，有些則可能在不久後獲批，包括新型和增強型的單克隆抗體、抗體-藥物複合體（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）、免疫調節劑、雙特異性T細胞銜接抗體（BiTEs）、分子通路抑制劑或小分子抑制劑、表觀遺傳修飾藥物（epigenetic-modifying drug）、免疫檢查點抑制劑，以及新型細胞療法，如嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T cells，CAR-T）以及嵌合抗原受體自然殺手細胞（Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cells，CAR-NK）。 1. ADCs 現在我們擁有針對DLBCL癌細胞的新型和增強型單克隆抗體。與化療分子或其他細胞毒性（即‘殺死細胞’）分子結合的單克隆抗體，稱之為ADCs，帶來了巨大的希望，部分也已獲批用於治療復發性或難治性DLBCL。 傳統的單克隆抗體並無化療部分，而傳統的化療也有脫靶副作用。通過靜脈注射給藥的ADCs的不同之處在於以淋巴癌細胞為目標，選擇性地將化療劑運輸到癌細胞中。相比起傳統的救援性化療，ADCs在殺死淋巴癌細胞上具有更好的特異性。 2. 雙特異性抗體 雙特異性T細胞銜接抗體（BiTEs）是經過改造的抗體，通過靜脈輸液給藥。BiTEs擁有兩個抗原結合臂（arm），一個能識別淋巴瘤細胞表面的分子，另一個可識別T細胞表面的分子。 因此，BiTEs能夠讓T細胞可結合到DLBCL上，從而殺死癌細胞。這些藥物是利用患者自身的免疫系統來選擇性消除淋巴癌細胞。 3. 小分子抑制劑 最新的淋巴癌生物學方面突破強調了淋巴癌細胞和周圍的正常細胞（也稱‘微環境’）以及免疫系統之間的相互作用對促進淋巴癌細胞存活和增生的影響。某些藥物，一般稱之為免疫調節劑，可以改變微環境和免疫系統，從而增加癌細胞的死亡。 小分子抑制劑則是針對淋巴癌細胞中某些固有的“信號通路”，令癌細胞程序性死亡（programmed cell death，觸發原先預存在細胞內的死亡程式，進而導致細胞主動性死亡的方式）。 與傳統化療不同的是，小分子抑制劑對正常細胞的影響往往會較小，並且可以更有選擇性地消除淋巴癌細胞。大多數的小分子抑制劑可以口服。 4. 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T） 在CAR-T療法中，取自患者血液的T細胞會在實驗室中添加人造受體，稱之為嵌合抗原受體（CARs），這有助於T細胞識別、瞄準並殺死癌細胞。改造後的CAR-T細胞將會輸注回患者體內。 與BiTEs不同的是，CAR-T療法涉及了利用病毒載體對患者自身的T細胞進行基因改造，使T細胞能夠表現嵌合抗原受體。 可不化療 聯合治療模式效果佳 先前所提的治療模式可以聯合使用，以產生增效作用；某些治療組合甚至可以不使用化療。 實際上，當DLBCL復發或對標準化療持有抗藥性時，對患者、照護者以及家庭成員甚至是醫生而言，都是很痛苦的。 陳銘舉例曾遇見一名患有DLBCL的長者在經過初步的標準免疫療法（單克隆抗體）和化療後達到了緩解，但在幾年後復發，因此，他再接受了標準的救援性化療和自體造血幹細胞移植。 標準療法預後較差 不幸的是，在不到1年的時間病情復發。一般來說，這表示預後會較差，而且基於年齡的因素，他並不適合進行更為激進的化療。 後來，他接受了結合免疫療法（單克隆抗體）和免疫調節劑的治療方法，並維持良好反應，意即完全緩解。 因此，隨着淋巴癌治療方法的最新突破性進展，復發或難治性DLBCL的預後將獲得改善，這一點確實讓人感到樂觀。 及早治療復發疾病，以及患者，醫生和家屬或照護者之間的團隊努力與合作，也是確保治療成效的關鍵。 文 \ 楊倩妮 整理 \ 梁盈秀

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