青睞年輕女性 症狀複雜易混淆 多發性硬化症可致殘

（吉隆坡訊）多發性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）好發於20至40歲的年輕女性，症狀取決於受影響的中樞神經系統部位與嚴重程度。

由於手腳發麻、視力模糊或肌肉無力等症狀十分常見，容易與其他疾病混淆，不少人易忽略而耽誤求醫。

患者若未得到適當診斷和治療，或可能導致不可逆的永久缺陷。

多發性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一種慢性、累及中樞神經系統的自體免疫疾病，意即自身免疫細胞（如T細胞和B細胞）錯誤攻擊並損害視覺、腦部或脊髓神經的髓鞘（myelin sheath）並造成損傷。

髓鞘是包復在軸突（axon）外圍的組織，具有絕緣作用，並且能提高神經信號的傳導速度。當免疫細胞攻擊髓鞘導致受損，神經信號就無法迅速有效地傳送，MS的各種症狀便隨之而來。

視力受損肢體無力

MS的症狀取決於累及的中樞神經系統部位與嚴重程度，可能造成視力、思維、活動、感覺及平衡力受損，引致傷殘。舉例而言，當免疫細胞所攻擊的是視神經，患者可能會有視力模糊或疼痛；若“攻擊”發生在脊髓，患者會有上肢或下肢發麻或無力等症狀。

若“攻擊”出現後腦，則可能引起眩暈、復視或平衡問題。此外，患者經常也會出現膀胱或腸胃功能問題。

吉隆坡中央醫院腦神經內科顧問姍蒂醫生（Dr Shanthi Viswanathan）表示，MS每一次發作，患者都會有症狀。由於身體有寡突膠質細胞（oligodendrocyte）修復髓鞘的機制，起初患者都能夠恢復得非常好。他們或許會有數日的視力模糊、下肢發麻或膀胱問題，但是在數日、數週或數月內就會完全恢復正常。

因此，最常見的MS類型為復發──緩解型（relapsing-remitting），這些症狀發生後自然地痊癒，過了一段時間又再發作。

“然而，也許是5年、也許是10年後，隨着MS時好時壞地發作，患者不會像起初那樣恢復良好，而是留下長期症狀，甚至是殘疾，譬如永久性視力受損、肢體無力、平衡失調或疼痛等。他們也可能出現思維不清、記憶力障礙或注意渙散症狀，或是有焦慮或憂鬱等精神問題。”

姍蒂指出，免疫系統的攻擊是隨機的，神經受損位置也不固定，也可能不止一處，因此“多發性”意味着中樞神經系統多處受影響。至於“硬化”則是根據其病理而命名。

早治療免永久缺陷

在顯微鏡下觀察，已逝的MS患者大腦和脊髓有着許多斑塊（plaque），這些都是髓鞘每次被攻擊後發炎、受傷和癒合後留下的結痂組織。因此，MS便是指中樞神經系統多個區域出現許多“疤痕”。

“當受攻擊和發炎的神經部位不再癒合，留下斑塊，患者的症狀就會從反覆發生變成永久性的存在，這是非常令人傷心的。因此，大眾需要對MS有一定的認識，以便能在出現症狀時及早求醫，而醫生能夠正確地識別和診斷MS也非常重要，好讓患者可儘早接受治療，有改善病情的機會。”

她說，目前還沒有一種單一測試即可鑒別MS，而臨床症狀是診斷重要依據之一。獲取臨床病史後，醫生會檢查眼睛、腦部或脊髓是否有受累的跡象。若指向MS的可能性高，或是患者僅發作過一次，則需要進行其他測試來輔助診斷。

她指出，MS診斷主要依據麥當勞準則（McDonald’s criteria），其中最重要的診斷輔助工具便是磁力共振造影（MRI），能夠幫助診斷早期MS。患者的腦部和脊髓MRI會顯示出不正常的白點（病灶），這些正是MS的特點。

驗血排除其他疾病

“患者也可能需要驗血以排除其他疾病，譬如全身性紅斑性狼瘡。有時，醫生也會採取腰椎穿刺獲取腦脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF），以分析檢查是否有寡克隆區帶（oligoclonal bands)。”

“誘發電位測試（evoked potential test）也是一種可幫助診斷MS神經生理學測試。如先前所提，髓鞘受損會影響神經信號傳導，因此我們會將一些電極貼片（electrode）貼在患者的身上，譬如頭部、耳朵和手腳等，通過外來刺激誘發人體產生反應，觀察神經系統在傳導信號的過程中是否有延遲或中斷。”

然而，她也強調，MS有時不易鑒別，主要是因為每名MS患者的症狀都不一。

“有時患者具備MS的典型症狀，但深入檢查卻發現並非如此，或是對MS治療不起反應。因此，最佳的做法是轉介給具備MS臨床經驗的神經內科醫生。他們通常是較大型的政府醫院、大學醫藥中心或一些私人醫院服務。”

臨床表現分4型 MRI評估取決治療

根據臨床表現，多發性硬化症可分為4型，治療策略也有所不同。

若患者在就診時曾經歷一次疑似MS的發作，醫生需要對患者進行磁力共振造影（MRI）掃瞄以評估MS的可能性，繼而決定是否要接受治療。

臨床單一症候群（Clinically Isolated Syndrome，CIS）即MS的首次發作（或稱“攻擊”），是患者主訴的第一個症狀。

有些CIS患者的MRI結果尚未滿足麥當勞診斷標準（McDonald’s criteria）；有些則已顯示出非常典型的MS特徵了，那麼就會開始進行治療。研究顯示，越早治療可減少永久神經損傷以及減緩復發的病程。

症狀隨着時間惡化

私人製藥廠醫藥總監阿密星醫生（Dr Amit Singh）表示，復發-緩解型MS（Relapsing-Remitting，RRMS）是最常見的類型，占所有病例中約80%至90%。

RRMS的特點是發作與緩解的過程反覆發生，患者會有舊症狀復發或出現新症狀。起初症狀可能在數日、數週或數月後完全緩解，但隨着發作次數的增加，患者可能不再完全康復，而是留下一些後遺症。通常在診斷後的10年至20年，大約50%的RRMS患者會發展成繼發進展型MS（Secondary Progressive MS，SPMS）。

至於原發進展型MS（Primary Progressive MS，PPMS）則略有不同，特徵是發病後症狀逐漸惡化。從初始發病起，患者的症狀通常沒有得到緩解，而是逐漸變得嚴重，譬如一開始他能走100公尺，隔年只能走50公尺，到了第三年只走20公尺就需要休息了。這些MS症狀是進展性的，譬如步履不穩、膀胱或腸道功能問題、思維能力和視力等都會隨着時間惡化。

他指出，要區分MS類型很具挑戰性，每種類型的治療方法不同。儘管這是一種無法根治的慢性病，但我們可以減少復發次數、降低疾病的活性（disease activity），以及延緩神經損傷。

“大多數藥物的臨床試驗都是針對最為常見RRMS。自1980年代至今已有近20種可用於治療RRMS的藥物，包括注射型（皮下或肌肉）、口服和靜脈注射（IV），其中一些口服和靜脈注射藥物可用於SPMS。通常新型的MS藥物可用於CIS、RRMS或SPMS。”

治療分為短期長期

PPMS治療不同於RRMS和SPMS，目前只有1種靜脈注射型藥物獲批，這類患者占少數，大約為10%至15%。至於CIS患者，若MRI結果無典型MS特徵，可能需要進行腰椎穿刺抽取腦嵴髓液進行分析。若無寡克隆區帶（oligoclonal bands）則會小心看待，排除其他疾病的可能，讓患者定期隨訪。

而在患者開始接受治療之前，我們需要釐清的幾點，包括患者所患是否為MS、何種類型的MS，以及疾病活性，因為有些患者會有較侵襲性（aggresive）、高度活躍型的MS。

患者意願也是考量之一。MS的治療有短期、長期之分，譬如一些口服或靜脈注射藥物只給藥2年，稱之為脈衝療法（pulse therapy）；一些藥物屬於維持療法（maintenance therapy），譬如每天服用、每週注射3次、每月或每半年靜脈注射1次等。因此，醫生需要為患者量身定製治療方案，同時尊重他們的選擇，以及病患是否能負擔費用，以及對藥物的副作用及反應等。

他稱，MS的口服藥物至少在2010年就已出現，大馬則是在2012年引進。以往的口服藥物屬於維持型，意即只要對藥物反應良好、沒有嚴重副作用，並且沒有懷孕計劃，就需要每日服用。

“除了一些注射型或靜脈注射藥物，大部分的MS藥物都不能在懷孕期間使用。”

口服新藥療效達4年

他指出，至於新藥cladribine則是用作脈衝療法的口服藥物，根據體重計算需服劑量，在第一年的首月和次月分別服用5日。

到了第二年一樣是在首月和次月分別服用5日。此藥的重點在於“復發”，適用於高度活躍型RRMS患者，或是活躍型（仍反覆復發）的SPMS患者。

“另外，當MS患者經歷急性發作時，我們首先要加速緩解臨床症狀及恢復神經功能。注射高劑量的皮質類固醇是最常用的治療。類固醇是為了防止更多的免疫細胞侵入大腦或脊髓，製造更多攻擊。”

他提醒，若無法使用類固醇，則需進行血漿置換（plasma exchange）。需要注意的是，這些並非MS的長期治療方法。

“此外，MS也會伴隨許多症狀，譬如疼痛、膀胱和腸道功能問題，患者也可能感到焦慮或憂鬱，這些則要給予對症治療。”

對此，姍蒂表示，截至2019年3月，cladribine已在全球53個國家上市，並獲得美國食品及藥物管理局（FDA）批准，成為首個用於治療復髮型MS的短程口服療法，包括RRMS和活躍型SPMS的成人患者。臨床數據表明，在2年內最多口服20天，可提供長達4年的療效。基於安全性，建議服用者至少經過一種藥物治療無效，或是無法耐受替代藥物治療。

在MS發病中，患者的免疫細胞會攻擊中樞神經系統的髓鞘，而cladribine則是靶向這些免疫細胞，暫時性減少T細胞和B細胞數量，以便減少對髓鞘攻擊。之後，T細胞和B細胞數量應會逐漸增加，然而接受治療後，“好”（正常運作）的T細胞和B細胞數量預計會比以往更多，這被認為可以減少引起MS症狀的炎症和損傷。

Cladribine的療效與安全性獲得超過14年MS臨床研究的支持，總共涉及2700名受試者，並且對部分患者進行長10年的觀察。這些臨床試驗包括CLARITY第III期試驗、CLARITY EXTENSION及ORACLE MS試驗、ONWARD第II期試驗和PREMIERE長期安全性註冊試驗，其中1976名患者接受了cladribine治療。

降低58%年度復發率

她表示，透過與疾病活性的關鍵指標，譬如年平均復發率、殘疾進展、MRI活動，cladribine被證實有以下臨床療效：

◆相較於安慰劑，cladribine可顯着降低58%年度復發率。

◆Cladribine短期口服治療2年後，81%的患者沒有復發，而安慰劑組無復發患者的比例為60.9%。

◆相較於安慰劑，接受cladribine治療的患者的6個月的殘疾進展風險降低了47%。

◆相較於安慰劑，服用cladribine的患者腦部病變情況機率更低 。

在為期2年、安慰劑對照的第III期CLARITY臨床實驗中，cladribine組患者最常見的不良反應為淋巴細胞減少症（lymphopenia），占26.7%，感染發生率則是48.3%；安慰劑組分別是1.8%與42.5%。

“Cladribine的推出為復髮型MS提供了創新的治療方案，優勢之一在於口服片劑給藥，無需通過皮下、肌肉或靜脈注射。此外，cladribine採用根據體重量身定製的給藥方案（兩年內累積劑量為每公斤體重3.5毫克），只需在第一年和第二年分別服用最多10日，療效可維持至第三和第四年。正因療程短、且無需在第三和第四年進一步治療，女性患者可以在第二年最後一次服藥的6個月後計劃懷孕。”

確切病因未詳 MS患病率上升

馬來西亞每10萬人口有3至4人罹患MS，雖然看似不多，但醫生非常肯定的是患病率正在上升。

MS確切病因仍然未知，但研究發現一些風險因素與MS有關。

首先是基因方面，姍蒂指出，MS並不被認為是一種直接遺傳的疾病，但與患有MS的人有親屬關係會提高患病機率。

“若父母其中一方為MS患者，孩子患病的風險為2%；若兄弟姐妹、特別是雙胞胎為MS患者，那麼患病風險會提高至大約20%。另外，目前也發現了許多與MS有關的基因，其中包括人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）-DRB1*1501。”

少曬太陽增加發病率

其次，MS更常見於一些族群，譬如高加索人（caucasian）。不過，隨着生活方式的改變，我們也看見越來越多亞洲人患有MS。在性別上，女性患有MS的可能性高於男性。

“MS也更常見於北緯的溫帶氣候國家，如美國、歐洲和俄羅斯等。研究發現，當一個人從MS高發病率地區，移居至一個低發病率地區，MS的患病風險會下降。”

儘管尚未有確鑿證據，環境因素也被認為在MS發病過程中扮演了重要角色。缺少陽光照射、維生素D缺乏、吸煙、肥胖或愛潑斯坦巴爾（Epstein-Barr）病毒等都會增加MS的發病風險。

總的來說，現階段被認為，MS是多因素交互影響所致，這些風險因素可能觸發自體免疫反應導致發病。

藥物穩定病情無法根治

問1：MS好發於哪個年齡層？

答1：MS最常見於20至40年齡段的群體，好發於女性。這些患者往往是年輕、有生產力的女性，正處於升學、結婚或懷孕的人生起步階段。

由於MS症狀如手腳發麻、視力模糊或肌肉無力等症狀常見，容易與其他疾病混淆，且症狀時有時無，不少人容易忽略而耽誤求醫，最終可能造成永久性的缺陷。

雖然MS無法根治，但現今的藥物能夠穩定控制病情、減少併發症和改善生活品質，因此若出現文中所提的疑似症狀，且持續數日便消失，日後再度出現，就要及早求醫。

MS患者可如常生活工作

問2：MS會影響患者的預期壽命嗎？

答2：臨床上有許多針對MS患者為期20年、30年的縱向研究，的確有證據顯示當MS患者更早地接受治療，他們的壽命和生活品質相會更好。

我國很幸運地有MS管理臨床實踐指南（CPG），協助初級醫療人員和專科醫生診斷患者，讓他們接受適合的檢測和治療。無可否認的是，有些患者的工作、人際關係和生活品質會受影響，或是出現焦慮或憂鬱等心裡問題，但是這不是世界末日，我們可以一起努力，透過積極治療改善症狀，提升生活品質，MS患者也能夠像普通人那樣生活、工作和結婚的。

4年再用藥胥視臨床決定

問1：在首兩年短期療程結束後，

能否在第四年以後重啟cladribine治療？

答1：接受超過2次cladribine療程並非禁忌，然而這需視醫生所作的臨床決定，因為我們尚未開始研究有關第4年以後的重新開始治療的問題。

皮疹脫髮常見副作用

問2：Cladribine可能出現的副作用？

答2：最常見的副作用為淋巴細胞減少症引起的感染。這是由於體內的白細胞數量減少，也是預期中cladribine起作用的機制。

對於大多數患者而言，這是輕微和短暫性的，通常白細胞數量會在9個月內恢復正常。其他可能的副作用則包括唇皰疹（cold sore）、皮疹、脫髮和中性粒細胞減少症。

懷孕哺乳禁用cladribine

問3：哪些人群禁止使用cladribine？

答3：Cladribine的禁忌症包括：

-感染人類免疫缺陷病毒（HIV）

-慢性感染（結核病或肝炎）

-免疫功能低下，包括接受免疫抑制或骨髓抑制療法的患者。

-惡性腫瘤

-中度或重度腎功能不全病人(肌酸酐廓清率每分鐘<60 毫升)

-懷孕或哺乳

-對cladribine 或賦形劑（excipient）成分過敏

報導 \ 楊倩妮     整理 \ 梁盈秀