脂肪肝後來居上 肝癌 無聲無息找上門

（吉隆坡訊）肝臟位於人體的右上腹，是人體最大的器官，而肝臟的功能之一是分解體內的廢物，再經由尿液與糞便排出體外，在身體運作上扮演重要角色。

然而，肝沒有神經，即使“受傷”了，一般也不容易被發覺！

原發性肝癌是始於肝癌細胞病變的癌症，其中以肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）最為常見。

肝癌在大馬是第六普遍的癌症，也是第四常見的癌症死因。

根據2018全球癌症統計報告（GLOBOCAN），雖然肝癌沒有在確診率中“名列前茅”，卻是全球第四大“癌症殺手”，僅次於肺癌、大腸癌和胃癌。

更令人擔憂的是，全球範圍內肝癌引起的死亡病例呈上升趨勢。

與1990年相比，2017年新診斷的肝癌病例為95萬，死亡人數超過80萬，增加了兩倍。肝癌病例和死亡率的增加，有47%與人口年齡結構改變有關，而35%則是因為人口增長。

死亡病例高達81萬

馬大醫藥中心肝臟內科顧問羅斯瑪瓦蒂教授（Prof Rosmawati Mohamed）指出，肝癌是極為致命的疾病，研究顯示肝癌在2015年估計新增85萬病例，而死亡病例高達81萬。

大家可以發現肝癌的病發率幾乎等於死亡人數，這突顯了肝癌預後差的問題，大多數肝癌患者會在很短的時間內死亡，因為大多數人在肝癌晚期才被發現。

“我想要強調的是，肝癌是一種複雜、涉及兩種具有威脅性的疾病，也就是癌症本身與肝硬化。在大部分情況下，患者潛在的肝硬化或慢性疾病沒有被發現，一旦出現肝癌症狀時，這些肝硬化或慢性肝病已發展至晚期。”

“此外，肝硬化在2019年大馬10大死因中排名第九。我們已知有高達90%的肝癌病例中合併肝硬化，因此很有可能這些死亡中有很大部分與肝癌有關。”

她提醒，肝癌之所以致命，與直到晚期肝癌或肝硬化之前，早期幾乎沒有症狀有關。肝癌被發現時往往已是晚期，超過了能夠通過手術切除乾淨的程度。

“再加上常合併肝硬化，患者的手術風險與選擇治療的方式限制隨着增加。”

無論在國際或我國，有很高的比例的肝癌病例是在較晚的階段才確診的，馬大醫藥中心（UMMC）一項關於2006年至2009年肝癌的研究支持了這一點。

“我們可以發現31%的患者在第一次就醫時是無症狀的，有69%的患者出現了與肝臟有關的症狀，這實際上意味他們已處於疾病晚期，無論是從癌症或肝硬化角度而言。若是以巴塞羅那肝癌分期（BCLC）來看，近50%的患者在首次就醫時候處於晚期或末期。”

損傷到硬化需30年

全球範圍內肝硬化最常見的原因為B型肝炎和C型肝炎，而肝硬化是邁向肝癌的重要進程之一。

不過，無論是由於B或C性肝炎病毒感染，或是酒精、脂肪肝等所引起的肝臟損傷進展方式都十分相似。

當肝臟持續性損傷或發炎，都會導致結疤或稱纖維化（fibrosis）。隨着時間推移，當這些疤痕組織取代了整個健康的肝組織，便導致了肝硬化。

羅斯瑪瓦蒂說，事實上，肝臟疾病的進展是一個緩慢的過程，從最初的損傷到肝硬化的形成，通常需要20至30年。

只是大多數患者都無症狀，除非已發展至晚期，就會有黃疸、疲憊或腹水等症狀出現，甚至已演變為肝癌。

因此，要及早發現肝癌，並對症下藥是比較困難的。若能及早發現病情和接受治療，肝癌是有可能治癒的。不幸的是，患有肝癌風險的族群沒有意識到這一點。

脂肪肝，或稱非酒精性脂肪肝病（Non- Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是全球常見的肝病和健康問題，正迅速成為肝癌的重要風險因素之一。

脂肪肝導致肝硬化

“我們可以發現肝癌病發模式的變化。根據馬大醫藥中心的大馬2006年至2009年肝癌研究，有59.2%肝癌成因是B型肝炎，16.4%是隱源性（cryotogenic）的，大部分與脂肪肝有關，高於C型肝炎的10.6%與酒精的6%。”

“再看馬大2018年關於大馬肝細胞癌及其變化趨勢研究，B型肝炎依然是最主要的成因，占了51.3%；而隱源性或脂肪肝引起肝硬化的肝癌比例增加1倍，占了35.7%。”

而她想強調的是，肝癌病發模式的變化與“全球肥胖”（globesity）有關。根據世界衛生組織的資料，非由B型或C型肝炎所致的肝癌，在不同地區介於20%至45%，當中大部分都是脂肪肝引起。

全球肥胖率越來越可怕，而根據2019年的國家健康和病發率調查（NHMS），兩名大馬成人中就有一人超重或肥胖；每兩名大馬成人就有1人腹部肥胖（abdominal obesity），在東南亞國家中遙遙領先。

因此，我們可能會看到更多脂肪肝和肝硬化引起的肝癌病例。

標靶加免疫療法 為晚期患者拼生機

在制定肝癌治療方案時，醫生一般會根據腫瘤類型、大小、數量、位置、擴散程度，以及患者年齡、健康狀況與可承受副作用的程度進行考慮。

癌症免疫療法是一類通過激活免疫系統來治療癌症的方法。此類療法採用了癌症免疫學研究的成果，這是腫瘤學中一個快速發展的研究方向。

羅斯瑪瓦蒂指出，癌細胞表面有能被免疫系統識別的腫瘤抗原，而這正是癌症免疫的基礎。

免疫療法攻擊癌細胞

這些抗原一般為蛋白質或高分子（如碳水化合物），免疫療法可分為主動免疫、被動免疫與聯合免疫。主動免疫療法直接誘導自體免疫系統，使其能夠識別腫瘤抗原，進而攻擊癌細胞。而被動免疫療法則是藉助外源物質發揮抗腫瘤作用，其中會用到單株抗體（簡稱單抗）、淋巴細胞、細胞因子等。

“肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一。”國際主要的肝癌診斷治療指南中，選項包括：

（1）手術治療

◆移植

◆切除

（2）影像導引介入性治療

◆經皮穿刺腫瘤內酒精注射（Percutaneous Ethanol Intratumor Injection，PEI）

◆消融治療，如射頻消融術（Radiofrequency Ablation，RFA）、微波消融術（Microwave Ablation，MWA）、冷凍治療。

◆化療栓塞，如經動脈化療栓塞法（Transarterial Chemoembolization，TACE)、帶藥微球動脈化療栓塞法（Drug-Eluting Bead Transarterial Chemoembolization，DEB-TACE）

◆放射性栓塞治療，如經肝動脈放療性栓塞（Transarterial Radioembolization，TARE）

◆軀體立體定位放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）

（3）全身性治療

◆標靶治療／酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）

◆免疫療法。

她表示，從歷史角度來看，只有外科手術和一些影像導引介入性治療，如PEI、RFA等被認為，是有治癒可能性（potentially curative）的肝癌療法。

晚期應全身性治療

“不過，我們需要擺脫這種傳統的分類，雖然其他療法就治癒率而言沒有那麼高，但它們仍是重要的治療方法─不僅僅是緩和（palliative）的，而是有效、對存活率有影響的。”

她說，根據2018年歐洲肝臟研究學會（EASL）的肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）臨床實踐指南，當情況允許且可行，具有治癒可能性的肝移植、肝切除和消融治療為治療選擇。

“對於無法切除、巨大或多處局部（multifocal），且沒有侵犯血管或肝外擴散的HCC，TACE可作為治療選擇。對於晚期HCC患者，意味着腫瘤已侵犯血管或肝外擴散，應給予全身性治療。”

有一些早期肝癌患者的肝功能良好，部分肝臟仍正常、未硬化等，因而能夠通過手術將病灶和受影響組織切除。“至於RFA可能是世界上大部分地區最廣泛使用的肝癌治療方法，與MWA相似，醫生會透過超聲波或電腦斷層（CT）引導，經皮膚向腫瘤插入探針，施加高頻電流加熱以殺死癌細胞。”

“想要達到最好的效果，腫瘤需小於3公分，最多可接受至5公分。”

獲突破性療法認定

她說，中期肝癌的治療方法包括由介入放射科醫生所操作的TACE，是利用血管造影將導管引入肝動脈，針對性將化學栓塞藥物注入腫瘤血供的動脈分支，以阻斷腫瘤氧氣和養分供給令其壞死。

她指出，標靶治療和免疫療法屬於全身性治療，前者是利用藥物選擇性地攻擊癌細胞，同時限制了對健康細胞的傷害。

所謂的攻擊，可以是針對癌細胞特定基因、蛋白質，或有助於它們生存和生長的環境。截至2019年，肝癌在標靶治療方面沒有太大的進展，美國食品藥物管理局（FDA）所批准的4種標靶藥物為sorafenib、lenvatinib、regorafenib、cabozantinib。

“至於免疫療法有時也稱免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors），是利用人體免疫力量來對抗癌症，包括教育免疫系統識別和攻擊特定癌細胞，和增強免疫細胞以幫助它們消除癌細胞。”

她說，截至2019年，FDA批准用於晚期HCC的全身性治療有2種，分別是nivolumab和pembrolizumab。需要注意的是，這些批准是基於第II期的臨床研究而已。

另外一款免疫療法藥物durvalumab則於今年頭被FDA授予治療肝細胞癌的孤兒藥資格。

至於atezolizumab聯合標靶藥物bevacizumab，它們則獲得FDA授予突破性療法認定（breakthrough therapy designation），用於晚期或轉移性肝癌一線治療。

“所謂突破性療法認定，旨在加速開發和審查治療嚴重、威脅生命疾病的新藥。”

欲獲得此認定資格，初步臨床證據必須證明該療法可能比目前可用的療法有實質性的改善。

多學科團隊討論病情 定制個性化治療方案

在2020年5月，FDA批准atezolizumab聯合bevacizumab用於治療未曾接受全身性治療的不可切除或轉移性HCC患者，不久後也在歐洲獲批作為晚期或無法切除HCC患者的治療選擇之一。

獲批是基於第三期樞紐性（pivotal）臨床試驗IMbrave150的發現。與sorafenib相比，atezolizumab聯合bevacizumab可將患者死亡風險降低42%，以及將疾病進展或死亡風險（疾病無惡化存活期，progression-free survival）降低41%。

需中層醫療人員支持

隨着此項研究結果的發佈，美國國家綜合癌症網路（NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（EMSO）都已將此聯合療法納入臨床指南建議中，作為晚期肝癌的治療方法。

羅斯瑪瓦蒂強調，肝癌是一種複雜的疾病，涉及兩種重要且威脅生命的疾病──肝病和癌症，因此多學科治療團隊是至關重要的。

除了基層醫療人員的照護，我們還需要放射科醫生協助診斷、外科醫生進行手術或移植、介入放射科醫生進行消融治療或放療性栓塞，以及肝科醫生評估、治療肝硬化或肝病。

“另外，我們也需要中層醫療人員的協助與支持，特別是在患者需要口服療法（oral therapy）時。我們應該在多學科團隊中討論病情，以全面掌握和定制個性化治療方案。”

這樣的治療模式不僅出現在西方國家，馬大醫藥中心（UMMC）的肝癌多學科團隊討論已開展超過15年。

ECHO傳遞肝臟知識

她說，在2020年3月，馬大已開始了社區醫療結果拓展（Extension for Community Healthcare Outcomes，ECHO）項目，以傳遞肝臟知識（De-Liver）與增強醫療人員的實踐能力。

“我們會分享和討論關於HCC的分期、肝病評估、確診、監測、流行病學的轉變和治療方法等。雖然這並不特別，但是在世界上許多地方還沒開始這麼做。這麼做有助於患者病情，譬如當某個醫藥中心並沒有相關專科醫生時，就能夠與我們一起討論如何管理該肝癌病例。”

3類患者應主動檢測

問1：

肝癌出現何種症狀時應該要去看醫生？

答1：肝癌早期症狀不明顯，千萬不要等到出現症狀才去就醫，因為已經到晚期了。大眾需要提升預防肝癌的意識，首先是瞭解誰可能具有較高的肝癌風險？

我們看見許多肝癌是始於肝硬化的，所以也要明白肝硬化的成因，也就是第二點──瞭解哪些人有更高的機率患上慢性肝病，尤其是B型肝炎、C型肝炎和脂肪肝都是無症狀的，因此需要人們主動檢測。我想指出3個需要注意的因素：

1）B型肝炎：我國政府自1989年起實施了為新生兒施打B型肝炎疫苗政策，因此1989年前出生者，應該至少去檢測一次B型肝炎，特別是有家族病史者。

2）C型肝炎：主要是通過血液傳染，我國最常見的是由於共用受汙染針頭而感染的吸毒者。另外，1994年之前在大馬曾輸血、血液透析者，也會有比較高感染風險。這是因為C型肝炎篩檢在1990年面世，而我國在1994年開始全面落實血液的C型肝炎病毒篩檢。

3）脂肪肝：最常見的風險因素為肥胖，當女性腰圍超過80公分，男性腰圍超過90公分，就會提患高脂肪肝風險。其他包括糖尿病，因為他們經常有高血脂問題。

高風險群每半年檢測

問2：

如何及早發現肝癌？

答2：在高風險人群中進行肝臟超聲波檢查，也就是所謂的篩查或監測（surveillance），篩查是只做一次，而監測則是重複多次。我傾向於使用後者的稱謂，因為高風險群組最好每半年檢測一次，包括無論何種病因，患有肝硬化者，以及無肝硬化但肝癌風險高者，如40歲以上亞洲男性、50歲以上亞洲女性或有家族病史者。

大量證據表明，常規肝癌篩查或監測有助於發現早期肝癌和改善存活率。

臨床上有數分期系統

問3：

肝癌如何分期？

答3：如同其他癌症，確診的下一步就是對肝癌進行分期，以瞭解預後與確定治療方案。臨床上肝癌有數種可用的分期系統，但我們主要使用巴塞羅那肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統：

味苦性涼 清熱利濕 奶薊草體質寒濕忌服

奶薊草保健品多見於西方草藥，中醫臨床上是否會使用這草藥？

在中醫藥學上，奶薊草又名為水飛薊，為近代由外地傳入的草藥，臨公床上甚少應用。

戴樂然中醫師表示，依《中華本草》所記載，水飛薊味苦性涼，清熱利濕，疏肝利膽；主治慢性肝炎、肝硬化及脂肪肝等症。

可依病徵分類病症

至於奶薊草能否治療慢性肝病，如B型肝炎等？

戴樂然則表示，中醫學上沒有“B型肝炎”一名詞，但可依病徵分類病症，如部分B型肝炎患者的皮膚及眼部變黃，會歸入黃疸性肝炎，當中分為陽黃及陰黃，陽黃患者體質濕熱，口乾口苦，有排便困難；因此，處方味苦性涼的水飛薊，能為病人清熱利濕，紓緩病情。

同屬味苦性寒藥物

至於體質寒濕的陰黃型患者，不但身目俱黃，色澤晦暗，亦經常感到四肢寒冷，大便溏薄。由於水飛薊性味偏涼，陰黃型患者不宜服用此藥，否則會加重虛寒。

另外，坊間不少含水飛薊的護肝產品同時加入蒲公英提取物。她指出，蒲公英同屬味苦性寒藥物，陽虛外寒、脾胃虛弱者忌用。

文: 楊倩妮    整理: 梁盈秀