末期大腸癌免疫療法 2年沒惡化存活期增48%
文◆李祖怡《明報》
在眾治癌方案中,免疫治療不直接攻擊癌細胞,而是通過激活免疫系統來消滅腫瘤。當中包括免疫檢查點抑制劑、過繼T細胞療法、癌症疫苗,還有剛獲FDA批出,不限癌種、依據腫瘤生物標記「微衛星不穩定」(MSI)而用的藥物,都屬免疫治療。
而最新研究顯示,合適的第4期結直腸癌患者若運用新療法,24個月無惡化存活期提升至48%,更勝化療患者的19%。
(香港訊)不少癌症患者都會問:我適合免疫治療嗎?對抗癌症三大支柱,化療是“以毒攻毒”、標靶治療是“篤死穴”,免疫治療則是“重建軍隊”。
喚醒免疫系統攻擊癌細胞
免疫系統本來能識別和消滅不正常細胞,但癌細胞卻能躲避免疫細胞攻擊,令免疫系統“失靈”。
香港大學臨床腫瘤科臨床助理教授陳穎樂表示,免疫治療就是要喚醒體內的免疫系統,攻擊癌細胞。
港大醫學院臨床腫瘤學系臨床教授吳偉棠補充,免疫治療之中,目前最常用的是免疫檢查點抑制劑。
◆免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)
PD-1是T細胞(免疫細胞)上的檢查點蛋白,當它附在PD-L1(細胞上的蛋白質)時,T細胞便會停止攻擊。
陳穎樂指出,一些癌細胞含有大量PD-L1,當PD-1與PD-L1結合時,能阻礙T細胞辨認出癌細胞,從而躲過免疫系統攻擊。靶點PD-1或PD-L1的單株抗體可以阻斷這種結合,並增強針對癌細胞的免疫反應。
少於5%患者有腸炎皮膚炎
臨床常用的免疫檢查點抑制劑,如pembrolizumab、durvalumab、nivolumab等藥物,針對PD1/PD-L1靶點,讓免疫系統消滅或抑壓癌細胞。它們適用於多種癌症,如肺癌、黑色素瘤、腸癌、胃癌、食道癌、子宮內膜癌、三陰性乳癌等。
患者需先檢查癌症相關因子,如PD-L1,才決定是否適合用藥。一般而言,需每隔2至3星期注射藥物,每針費用約2萬至3萬元(約1萬2000至1萬8000令吉)。雖然副作用較小,但仍有少於5%患者有腸炎、皮膚炎,亦曾有患者眼睛神經線出現問題致盲。
◆過繼性T細胞治療(adoptive T-cell therapy)
原理是將T細胞的受體用基因改造修改,令T細胞具監察腫瘤抗原的能力。嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法是過繼性T細胞治療的一種,可用於血癌、淋巴腫瘤。吳偉棠表示,據了解,目前本港未正式引入CAR-T療法在臨床使用。
◆癌症疫苗
疫苗主要作用是刺激T細胞,辨識到帶有腫瘤抗原的癌細胞。做法是抽取病人血漿,分離出白血球後加入PAP抗原,在實驗室培植一段時間後再注射入患者身體。
吳偉棠解釋,當自身免疫系統見到PAP抗原,正常細胞便會發揮作用,從而破壞癌細胞。暫時只有一款針對前列腺癌的疫苗sipuleucel-T,但因為製作程序繁複,香港並不普遍使用。
紫外線照射引起基因損傷
而近期免疫治療最新發展,是腫瘤微衛星不穩定(microsatellite instability,MSI),被認定為可用於免疫治療的生物標記(biomarker)。
臨床腫瘤科專科醫生吳雲英解釋,新陳代謝過程中會複製DNA,但有時會出錯,譬如細胞在紫外線照射下,引起基因損傷;正常情況下,身體會修復這些錯誤,但當修復系統未能糾正錯誤時,會導致基因的微衛星序列長度改變,出現高微衛星不穩定(MSI-H),患癌風險就會增加。
“MSI-H在某幾類癌症特別常見。
根據2017年JCO precision oncology的文獻,
調查39種癌症,其中27種檢測到MSI,
當中首5種MSI-H癌症依次為子宮癌(31.4%)、
結腸癌(19.7%)、胃癌(19.1%)、
直腸癌(5.7%)、腎上腺皮質癌(4.4%)。”
依腫瘤生物標記對症下藥
吳偉棠補充,腫瘤基本上是基因轉變下的壞細胞,而基因轉變有許多不同的形式,如果基因轉變越多,被免疫系統監察到的機會就越高,MSI是其中一個基因轉變可被T細胞辨別的生物標記。
“腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)是另一免疫治療的生物標記,具有高度腫瘤突變負荷量的患者,對免疫治療的反應更佳。”
過往用藥要對準腫瘤原發部位,現在是基於腫瘤生物標記對症下藥,吳雲英認為,這是不定腫瘤類型(tumor-agnostic indication)的治療新選擇。
生物標記程度不同 非所有癌患須驗MSI
美國臨床腫瘤學會(ASCO),公布一項有關MSI-H結直腸癌研究,比較化療及免疫檢查點抑制劑pembrolizumab的療效。研究招募約300名MSI-H第4期結直腸癌、未接受任何治療方案的患者參與。
結果顯示,pembrolizumab組別的24個月無惡化存活期(PFS)為48%,化療組別則為19%。副作用方面,pembrolizumab組和化療組分別有22%和66%出現第3級或以上不良反應(屬嚴重副作用),例如腹瀉、疲勞、作嘔作悶、脫髮等。
病人先接受基因檢測
針對MSI-H大腸癌,美國食品及藥物管理局(FDA)於2017年批准使用另一款免疫檢查點抑制劑nivolumab作治療。而基於最新臨床研究數據,FDA亦批准pembrolizumab用於MSI-H及無法切除或轉移性大腸癌,作為一線治療。
大腸癌是香港癌症之首,2017年有5635宗新症。免疫治療是否優於其他癌症治療?
臨床腫瘤科醫生吳雲英強調,免疫治療只是癌症治療的其中一種,病人應先接受基因檢測,才決定治療方案。以第4期結直腸癌為例,針對不同生物標記,有不同藥物選擇。
根據美國國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議,腸癌患者應接受MSI檢測。
建議腸癌者驗MSI檢測
吳雲英表示,不論是早期或擴散性癌症患者,“是否具有MSI-H”是醫生選擇治療方案時所考慮的其中一個因素。但對於不同癌症,各種生物標記的重要程度都不同,因此並非所有癌症病人都需要做相關檢驗。
MSI檢測方法
◆免疫組織化學染色法
(immunohistochemical staining,IHC)
原理:檢測錯配修復基因的蛋白
需時:5至7天
費用:約5000、6000元(約3000至3600令吉)
◆聚合酶鏈反應
(polymerase chain reaction,PCR)
原理:針對MSI上的標記分析
需時:5至7天
費用:約5000、6000元(約3000至3600令吉)
◆次世代定序
(next generation sequencing,NGS)
原理:檢驗一籃子基因,包括MSI基因
需時:4星期
費用:約2至4萬多元(約1萬2000至2萬4000令吉)