【中醫超越線】中醫藥治B肝 大放異彩 使HBsAg血清轉陰

中醫藥誘生內源性細胞因子有個獨特的現象，即能同時誘生一種以上的細胞因子，而產生協同作用，能更有效地降解cccDNA。這可證諸於HBsAg量的大幅降低，進而縮短療程。

世界性HBsAg血清轉陰率之薈萃分析

一本權威性期刊（Gastroenterology）於2019年登載一篇關於HBsAg血清轉陰之系列性評論與薈萃分析文章（Factors  Associated With Rates of HBsAg Seroclearance in Adults With Chronic HBV Infection: A Systematic Review  and Meta- analysis )。作者群共蒐集分析了34篇這方面的研究報告( 共計42588個病患；303754人年的治療追蹤；3194個病患HBsAg血清轉陰 )。

綜合計算後的年HBsAg血清轉陰率為1.02% 。這結果不受性別影響。治療前HBeAg (-) 者的年HBsAg 血清轉陰率較高 : 1.33%；HBeAg (+) 者則較低 : 0.40%。

另外，HBV-DNA於治療前較低者( 6.61 log10 IU/mL )其HBsAg血清轉陰率也較高。治療前HBsAg水 平較低者( 2.74 log10 IU/mL )其HBsAg血清轉陰率也比治療前HBsAg水平較高者( 3.90 log10 IU/mL )高。另外，HBsAg血清轉陰率不受HBV亞型與治療史的影響。

HBsAg血清轉陰 作為慢性B型肝炎之治療終點

（台北訊）美國肝臟病醫學會( AASLD )於2007年首先倡議以HBsAg血清轉陰，不論是否產生Anti-HBs，作為慢性B型肝炎之治療終點( endpoint of treatment ) 以來，歐洲肝臟病醫學會( EASL )及亞太肝臟病醫學會 ( APASL ) 也陸續跟進，因一旦HBsAg轉陰後，表示B型肝炎病毒 ( HBV ) 在肝細胞核中的複製模板 ( replication template )  cccDNA ( covalently closed circular DNA )  的量已經很少，或是其複製活動已降至很低的水平，慢性B型肝炎復發的機率也就降得很低，排除早先已發生的肝臟病變，預後良好，所以病患可以安全停止服用抗病毒的藥物。

當然，肝臟切片作病理檢驗仍是金標準，但是，醫者很難獲得病患或其家屬同意做這種侵入性的採樣，因此，臨床仍以HBsAg血清轉陰作為判斷依據。

僅抑制HBV-DNA 當今之治療策略 

尚難達致HBsAg血清轉陰之治療終點

聯合國世界衛生組織( WHO )建議使用核苷 ( 酸 ) 類似物nucleos ( t ) ideanalogues, NAs )治療慢性B型肝炎，但是，很難達致HBsAg血清轉陰的治療終點，表示在肝細胞核中的cccDNA仍繼續在轉錄，所以，停止服 用NAs一段期間後，B型肝炎又見復發。因此，NAs必須長期、甚至一輩子服用。但這又必然衍生費用、醫從性與HBV耐藥性等問題。

至於幹擾素( IFN-α )，除可抑制HBV-DNA外，尚有一些調節宿主免疫功能的作用，但由於使用後，經常產 生一些令病患難以忍受的副作用，再加以其對亞洲人的療效較差，原因不明，所以臨床上已較少使用。

HBsAg下降速度很慢

薈萃分析42,588個慢性B型肝炎治療結果

所獲結論如下：

以NAs或IFN-α治療慢性B型肝炎，年HBsAg血清轉陰率為1.02%，而未經治療者，其年HBsAg血清自然轉陰率 ( Spontaneous HBsAg seroclearance rate )為1%，二者差不多。

肝病屬活動性較低的慢性B型肝炎，其HBsAg血清轉陰率較高。

慢性B型肝炎病患終生需接受有效的治療，以降低原發性肝細胞癌的發生率。

由於滅絕性治療( sterilizing cure )並不可能實現，因有些病毒的DNA會隨機整合入肝細胞的DNA，且cccDNA的半衰期 ( half-life )較長，所以，慢性B型肝炎的治療目標為達致功能性治癒( functional cure )。

南韓之研究 

估計NAs治療需52年方能使HBsAg血清轉陰

前述薈萃分析包含了一篇南韓的研究論文，刊登於2014年的( Gut )。其樣本數最多，達5409人，治療追蹤 6年，人年數33567，使用NAs治療，所獲的年HBsAg血清轉陰率為0.33% ( 110/33567 )。依據作者群的分析，由於HBsAg下 降的速度很慢，因此，估計需52年方能達致HBsAg血清轉陰之功能性治癒目標。

台灣醫者感嘆 

NAs難以達致功能性治癒目標

2017年刊載於( Hepatology )的一篇台灣研究論文表明，使用NAs治療1075個HBeAg( – )的慢性B型肝炎病患，追蹤治療3.25年，其年HBsAg血清轉陰率僅0.15%，難怪作者群感慨地寫說Obviously, HBsAg seroclearance is an ideal but a remote and unrealistic endpoint of NAs therapy! ( 很明顯的，HBsAg轉陰雖然是NAs療法的理想治療終點，但是遙不可及且又不切實際！)

Tenofovir alafenamide ( TAF ) 與Tenofovir disoproxil fumarate ( TDF ) 治療慢性B型肝炎亦難以達致HBsAg血清轉陰之治療終點。

2017年於（JOURNAL of  HEPATOLOGY）上有一篇論文，主要內容是探討TAF與TDF治療873個HBeAg (+) 的慢性B型肝炎病患第三期臨床試驗的結果。治療一年的HBsAg血清轉陰率分別為1%與0.3%；治療2年的均為1%。

類似的一篇論文則於2016年刊載於（Lancet Gastroenterology & Hepatology），探討426個HBeAg (-)  的慢性B型 肝炎病患，治療1年，HBsAg血清轉陰率皆為0%；治療2年，僅TAF有1個病患其HBsAg轉陰。

NAs難以達致 

HBsAg血清轉陰的探討

NAs治療慢性B型肝炎的主要作用在於抑制HBV-DNA的複製，而非cccDNA的替代性標誌，HBsAg。 HBV的複製模板cccDNA深藏在肝細胞核中，非NAs所能及。另外一個因素則是NAs不具免疫調節功能，動不了cccDNA，所以，難以看到HBsAg血清轉陰。這兩個因素充分說明為何年HBsAg血清轉陰率只有1.02%！

B肝朋友，你們還在期待奇蹟出現嗎？

誘生細胞因子

中醫藥  能有效治癒慢性B型肝炎與帶原

筆者為證實中醫藥能有效治癒慢性B型肝炎與慢性B型肝炎帶原，特將2001.1.1至2014.12.31期間治療1478個慢性B型肝炎與慢性B型肝炎帶原病例，作一回顧性分析。符合規律用藥與檢驗條件的慢性B型肝炎102例，慢性B型肝炎帶原127例，合計共229例，分成有效與無效二組。

治療有效指的是HBsAg、HBeAg與HBV-DNA這三個標誌的量，在中醫藥治療後逐漸降低，以迄轉陰。統計分析證實中醫藥治療慢性B型肝炎與慢性B型肝炎帶原能達致HBsAg血清轉陰的治癒目標：

在整體229個案例中，11.80% ( 27/229 ) HBsAg血清轉陰，年轉陰率( 每100人年 )3.84%，遠高於自然轉陰率1.0%與經西 醫藥NAs治療的1.02% ( 見前述薈萃分析結果 )，療效顯著 ( P=0.14 )。

102個HBeAg (-) 的慢性B型肝炎與55個慢性B型肝炎帶原者，經中醫藥治療後，HBsAg血清轉陰率15.90% (25/157)，療效 顯著 ( P=0.007 )。

127個慢性B型肝炎帶原者，經中醫藥治療後，16.50% ( 21/127 ) HBsAg血清轉陰，年轉陰率5.26%，療效顯著( P=0.14 )

中醫藥治療慢性B型肝炎與慢性B型肝炎帶原的年HBsAg血清轉陰率3.84%，遠高於分別在香港與台灣使用IFN-α治療慢性B型肝炎感染的研究計畫所獲結果：0.38%與0.45%。這結論僅適合作參考，不宜作head-to-head的比較。

上述摘要錄自台灣林口長庚醫院中醫部主任楊賢鴻與筆者合撰的回顧性論文《中醫藥治療慢性B型肝炎回顧性資料統計及臨床治療數據分析研究》，於2017年刊登於台灣《中醫藥雜誌》。

中醫藥能無害地 

誘生內源性細胞因子以降解cccDNA

為證實中醫藥能使HBsAg血清轉陰的機制( mechanism )係中醫藥無害地誘生內源性細胞因子( cytokines )，進入肝細胞核 降解cccDNA，導致HBsAg逐漸下降，以迄轉陰，台灣衛服部國家中醫藥研究所特於2018年4月進行臨床實驗，結果證實 94.3% ( 33/35 )的有效組病例能誘生IFN-α，IFN-γ，TNF-α及/或TGF-β1這4種細胞因子中至少1種；而在無效組中，僅 5.9% ( 1/17 )能誘生一種細胞因子。這2組資料高度相關：Cramer’s V value 0.872，且統計差異非常顯著( P<0.0001 by Fisher Exact test )。

中醫藥誘生內源性細胞因子有個獨特的現象，即能同時誘生一種以上的細胞因子，而產生協同作用，能更有效地降解cccDNA。這可證諸於HBsAg量的大幅降低，進而縮短療程。例如有一個病例，同時誘生了4種細胞因子，導致HBsAg的量下降了90.3%。另外一個病例則是同時誘生了3種細胞因子，導致HBsAg的量下降了99.73%，HBsAg血清轉陰指日可待。

誘生細胞因子

中醫藥能顯著 降低HBsAg的量

從2016年9月4日至2018年9月24日期間，有效組的病例36人，其平均HBsAg的量自研究起始日的3858 IU/mL大幅降至結 束日的1569 IU/mL，降幅達40.67% ( 1569/3858 )；無效組則是自4453IU/mL降至4129IU/mL，降幅為7.28%，遠遜 於有效組，其間的差異高達4.84倍。而造成這二組間巨大的落差，主要因素為94.3%的有效組病例，誘生了至少一種以上的內源性細胞因子，而無效組僅5.9%誘生了一種。

以上重點摘自台灣衛服部國家中醫藥研究所臨床組研究員兼組長沈郁強博士、台灣長庚大學中醫系主任楊賢鴻博士與筆 者合撰的論文（Induction of Endogenous Cytokines by Traditional Chinese Medicine Leading to Reduction of  Serum HBsAg Levels），將於今年(2020)6月刊登於《中醫藥雜誌》。

中醫藥是治療 

慢性B型肝炎與帶原的首選

以上論述與數據的比較分析，強力肯定中醫藥是治療慢性B型肝炎與慢性B型肝炎帶原的首選：

迄今尚無西藥能有效治療慢性B型肝炎帶原，造成世界三大肝臟病醫學會的治療指引中明確指出對慢性B型肝炎帶原不予抗病毒的治療，但15%至40%的慢性B型肝炎帶原者，終其一生，若不予以有效的治療，將產生肝硬化、原發性肝細胞癌與肝失代償的病變，問題嚴重。

中醫藥不啻是他們的救星！16.5%的慢性B型肝炎帶原者其HBsAg可達血清轉陰的治癒目標，事實勝於雄辯！

NAs的治療作用機制為抑制HBV-DNA，進而阻斷完整病毒顆粒Dane particle的組裝，最後導致進入肝細胞的HBV減少，間接減少cccDNA，難怪許多醫者都感慨HBsAg血清轉陰是個理想但遙不可及的目標。

相較之下，中醫藥誘生內源性細胞因子，進入肝細胞核，直接作用於cccDNA，療效快速與確實。

中醫藥能同時誘生多種細胞因子，產生協同效果。