相似原研藥 功效有區別 生物相似藥更省錢

他強調，生物製劑和小分子藥物（傳統合成的化學藥物）非常不同。小分子藥物是體積小而穩定的分子，如阿司匹林，其分子量為180道爾頓（daltons），其化學合成生產過程是可預測的，且容易被複製而製成仿製藥。

“生物製劑的結構則大而複雜，如單株抗體，其分子量約為14萬4000道爾頓，其生產過程要複雜得多，它也非常容易隨生產過程而變化，無法被精準地複製。”

他提到，生物製劑的生產過程包含基因工程和細胞培養技術，從生命有機體中選定一個蛋白質的遺傳代碼（DNA序列），到進行細胞培養、蛋白質的反覆分離與純化、穩定、加工成藥品、包裝、運輸及儲存等，每一個步驟的可變因素，都有可能影響最終藥品的物理及化學性質。

“為了確保一個生產週期及下一個週期的一致性，生物製劑的複製需要一個高水平的技術專長，以及必須非常小心地控制及監控生產過程，以確保最終藥品的安全性、療效及品質。”

他說，生物相似藥不是一種仿製藥或非專利藥（generic drugs），它不是完全相同（identical）

於原研藥的複製版本，它們雖相似但在功效和安全性卻不盡相同。就好比如一對同卵雙胞胎，他們可能具有相同的基因，但他們的指紋或DNA是不同的。

“如果想要仿製一個生物製劑，一開始你也許會使用相同於原研藥的DNA序列，但大可能會使用不同的DNA載體（DNA-vector，基因工程重組DNA技術中，將DNA片段轉移至受體細胞的一種能自我複製的DNA分子），因此生產出了不同於原研藥的細胞系，而接下來的生產方式和製造過程都必須依這個細胞系去做出調整，所以，最終你得到的是一個不完全相同於原研藥的產品。”

他表示，蛋白質是靈活且複雜的，許多我們慣用於小分子藥物的知識和概念（如生產仿製藥），不能直接套用於生物製劑上。這也是為什麼在生產生物相似藥時，必須要有一個不同於小分子藥物的監管控制和審批制度。

臨床數據外推法 只針對一種適應症研究

史乖穆勒強調，生物相似藥的監管控制，主要在於比較它與生物製劑的生物相似性（biosimilarity），而生物相似性基於五大支柱，即分析測試的相似性（analytical similarity）、臨床研究前的相似性（pre- clinical similarity）、臨床相似性（clinical similarity）、正確的品質監控系統（proper quality system）和藥物安全監視（pharmacovigilance），以確保其特性是和原研藥“相似”的。

研究後即可獲批上市

“如果是傳統化學藥物的仿製藥，它只需進行相同生物等值（bioequivalence，在藥理學上等效以及可以替換，擁有相同的有效成分、劑型、劑量及安全性）研究後，即可獲批上市。而生物相似藥必須進行得更多，無論是在品質比較、非臨床和臨床研究上。”

他解釋，一個生物製劑擁有許多的品質特性（quality attributes），與DNA序列、雜質、生物活性、蛋白質後轉譯修飾（post-translational modification，例如糖化）、藥物配方等相關。最重要的是，所有的生物製劑都必須在一個品質範圍（也稱作生物製劑品質範圍）內生產，而在生產生物相似藥時，其品質特性也必須落於生物製劑品質範圍之內，才可證明其有效性和安全性。

生物製劑需多重研究

他說，這裡需要特別談談生物相似藥的臨床數據外推法（extrapolation）。

“一個生物製劑可能有好幾種適應症，在原研藥被研發時，原藥廠需要針對每一種適應症進行第一期至第三期的臨床研究、在患者群體身上進行藥物動力學研究（pharmacokinetics ，即研究藥物在體內從吸收、作用、代謝到排出隨著時間變化的規律，並定量及預測藥物在體內的濃度、分佈和作用，在製藥和臨床治療上發揮著重要的作用）等，以證明這個生物製劑在每一種適應症的安全性和療效。”

他表示，生物相似藥只需要針對某一種適應症進行研究和證明後，就可以將這個臨床研究數據“外推”到原研藥的其他適應症，總結它在其他適應症的使用上會表現相同的特性，不需直接為其他適應症進行研究。

“這也是生物相似藥的價格會比原研藥便宜許多的原因。”

公開上市藥物資料 藥物監管機構應透明化

他舉例，一個國家若沒有強大的藥物安全監視系統，它不應該批准任何一個生物相似藥上市。

此外，一個國家的藥物監管機構應該透明地公開所有批准上市的藥物的資料（包括所有臨床研究結果）以及該局批准該藥物上市的原因，讓公眾可以隨時到其官網下載詳閱及參考。

評估結論清楚寫明

“尤其對一位負責做出治療決定的醫生來說非常重要，因為那將是他可以獲得關於各種處方藥物的客觀信息和資料的來源，以便他可以依據病人的各種情況，做出相應正確的治療決定。”

他說，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）在此方面就做得很不錯。

“例如，歐洲藥品管理局於2016年批准了一個infliximab（一種抗腫瘤壞死因子藥物，anti-TNF drugs，一般用於抗發炎和調節免疫）的生物相似藥，該管理局旗下的人類用藥委員會，在針對這個生物相似藥的評估結論裡就清楚地寫明，他們是在’多數決定’之情況下，建議授予這個藥物的上市許可。”

“緊接，它們會附上一個‘分歧立場’（divergent position）的說明文件，清楚列出所有不贊成授予這個藥物上市許可的各個國家代表，以及他們不贊成的原因，主要是關於其免疫原性過高的問題。”

避免混淆快速追蹤

他提醒，為避免混淆及安全性，必須通過一個特定的識別方式來區別生物製劑和生物相似藥。

“在歐洲，生物相似藥的命名由‘國際非專利藥品名稱’（INN，與其參考對比的生物製劑一樣）以及生物相似藥的‘商品名稱’所組成，每批藥品有不同的批號。”

他補充，在美國，生物相似藥的命名由 “國際非專利藥品名稱”及“4個獨有且隨機小寫字母”組成。因此，當一個生物相似藥出現問題時，便可快速追蹤。